GEN TEDAVİLERİ

BİYOETİK İKİLEMLER ÇALIŞMA GRUBU

· 26 dk okuma süresi >

YAZARLAR

1 Sena Nur KEKEÇ*

1 Fatma Nur DURMAZ

2 Burçin AKBULUT

2 Ayşenur ERDAL

2 Fatma Betül ÖKSÜZ

3 Hatice Nur ÖZGÜÇ

  1. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
  2. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
  3. Ufuk Üniversitesi PDR

*İletişim: sena.nur.kekec21@gmail.com

İçindekiler

GEN TEDAVİSİ

Hastalıkları tedavi etmek veya önlemek için, eksik ya da hatalı protein üretimine neden olan bozuk geni taşıyan hücreye, normal genin yerleştirilmesiyle gen ekspresyonun değiştirilmesine “gen tedavisi” denilmektedir.

Gen tedavisi; genin tanımlanması ve üretimi, gen transfer sisteminin belirlenmesi, genin transfer edilmesi, klinik öncesi testler, klinik gelişimin takip edilmesi gibi ruhsat ve patent alımını da içeren çok geniş ve kompleks bir süreçtir.

Gen tedavileri uygulanacak hücre tipine göre “germ hücre serisi gen tedavisi” ve “somatik hücre serisi gen tedavisi” olarak ikiye ayrılmaktadır.

Somatik Hücre Serisi Gen Tedavisi

Hastanın belirli hücre veya dokularına gen transferi ile tedavi amaçlanmaktadır. Bu yöntemde germ hücrelerinde bir değişiklik olmadığı için gelecek nesillere aktarım söz konusu değildir. Günümüzdeki gen tedavi denemelerinin tümü bu yöndedir.

Gen Tedavisi Yaklaşımları

  1. Gen ilavesi: Bu yöntemde bozuk genin işlevsel kopyası hücrelere verilerek bozuk gen ürününün fonksiyonunun aktarılan sağlam geninin ürünü ile karşılanması amaçlanmaktadır. Kistik fibrozis gibi fonksiyon kaybına yol açan hastalıklar için gen ilavesi kullanışlıdır. Ancak kalıcı hasarın meydana geldiği hastalıklarda bu yöntem tedavi sağlamayacaktır.
  2. Gen değişimi: Zor ve karmaşık bir yöntemdir çünkü mutant genin fonksiyonel kopyası ile değiştirilmesi amaçlanmaktadır. Mutant gen ürünün hücreye zarar verdiği ve işlevin geri kazanımı ile düzelebilecek hastalıklarda kullanışlı bir yöntemdir.
  3. Gen ifadesinin baskılanması: Hedef patojenin fonksiyonunun baskılanması amaçlandığı için özellikle enfeksiyon hastalıklarında tercih edilen bir yöntemdir. Aktifleşmiş onkogenlerin sessizleştirilmesinde ve otoimmün hastalıklarda da tercih edilmektedir.
  4. Spesifik hücrelerin öldürülmesi (intihar gen tedavisi): Bu yöntem özellikle kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Toksik kemoterapötik ajanın toksik olmayan ön ilaç formu vücuda verilirken aynı zamanda ön ilacı aktif hale geçirecek enzimin geni de kanser hücrelerine aktarılmaktadır. Bu sayede sadece kanser hücrelerinde ön ilacı aktif hale geçirebilen enzim üretilmekte ve ilaç kanser hücreleri üzerinde etkili olmaktadır. Aktif ön ilaç hedeflenmemiş komşu hücrelere de yayıldığı için güçlü bir ilave etki (bystander) görülmektedir.

Sağlıklı Geni Hücrelere Vermek ve Gen Hasarlarını Onarmak İçin Yöntemler

İnsersiyon: Genelde viral vektörler kullanılarak istenilen genin hücreye aktarılmasıdır. Ancak gen parçaları kromozoma rastgele entegre olmakta, bu da DNA hasarlarına sebep olabilmektedir.

Yer değişimi: Genin belli bir lokusa yerleşmesi sağlanmaktadır. Gerçekleşme olasılığı çok az da olsa bu sayede DNA hasarları en aza indirgenebilmektedir.

Tamir: Anormal gen ters mutasyona uğratılarak hücrenin doğal tamir mekanizmalarının tetiklenmesi ile mutasyon düzeltilmektedir. Özellikle nokta mutasyonu ile oluşan hastalıkların tedavi edilmesinde bu yöntem kullanılmaktadır.

Gen eklenmesi: Normalde hücrede bulunmayan genin istenilen zaman, istenilen hücrede eksprese olmasını sağlamaktadır. Genin geçici ekspresyonunun tedavi için yeterli olduğu hastalıklarda kullanılmaktadır. Bu yöntemde üretilen plazmidler kromozoma entegre olmayarak sitoplazmada kalmaktadırlar. Bir süre sonra hücre bölünmeleri nedeni ile seyrelerek kaybolmaktadırlar. Genelde kanser tedavisi için kullanılan bir yöntemdir.

Gen Aktarım Araçları

Ex vivo Gen Tedavisinde

Hücreler hastadan alınarak kültür ortamında çoğaltılmaktadır. Klonlanan gen kültürdeki hücrelere aktarılmaktadır. Kültürdeki hücrelerden aktardığımız geni alan hücreler seçilerek in vitro olarak çoğaltılmakta ve hastaya verilmektedir. Ancak hastadan alınabilecek hücre çeşidi, alınan hücrelere genin etkin bir şekilde aktarılabilmesi ve hastaya tekrar verilen hücrelerin yaşam süresi bu yöntemi sınırlayan faktörlerdir.

In vivo Gen Tedavisinde

Gen aktaracağımız hücrelerin kültür ortamında çoğaltılamadığı (sinir hücreleri gibi) veya hastaya tekrar verilmesinin etkili olmadığı durumlarda tercih edilmektedir. Bu yöntemde karşılaşılan sorun ise doku hedeflenmesidir. Transfer etmek istediğimiz gen doğrudan dokuya veya sistemik dolaşıma verilebilir. Ancak vektörün ya sadece hedef hücreler tarafından alınacak ya da sadece hedef hücrelerde eksprese edilecek şekilde tasarlanması gerekmektedir. Bu yöntemde geni almış hücreleri seçip çoğaltamadığımız için tedavinin başarısı gen aktarım ve ifadesinin etkinliğine bağlıdır.

Aktarılacak gen kromozoma girecek veya girmeyecek şekilde tasarlanabilmektedir. Genin kromozoma entegre olması ile hem uzun süreli ekspresyon sağlanacak hem de hücre bölündükçe aktardığımız gen çoğalacaktır. Ancak kromozoma entegrasyon rastgele olduğu için risk taşımaktadır. Gen ekspresyonunu tamamen susturabilir veya düşük düzeyde ekspresyona neden olabilir. Daha büyük sorun ise hücredeki onkogenleri uyarma ihtimalidir.

Kromozoma entegre olmayan epizomal vektörler ile kısa süreli ekspresyon sağlanabilmektedir. Kanser hücrelerinin öldürülmesi veya akut enfeksiyon tedavisi amaçlandığında kısa süreli gen ekspresyonu yeterli olduğu için epizomal vektörler kullanışlıdır. Kromozoma entegre olmadığı için DNA hasarı gibi sorunlara da yol açmamaktadır. Ancak aktif bölünen hücrelerde sayı arttıkça epizomlar seyrelecek dolayısıyla kalıcı tedavi sağlanamayacak, tedavinin tekrarlanması gerekecektir.

Vektör Sistemleri

Hedef hücreye gen aktarımı için kullanılan taşıyıcılara vektör denir. Her bir transfer yönteminin farklı avantaj ve dezavantajları mevcuttur. İdeal bir vektörde aranan özellikler şunlardır:

  • DNA aktarımı için yeterli kapasiteye sahip olmalı
  • Kolay bir şekilde yüksek miktarda üretilebilmeli
  • Hedef dokuya spesifik olmalı
  • Stabil olmalı
  • İmmun yanıta neden olmamalı
  • Etkinliği yüksek olmalı
  • Uzun süreli gen ekspresyonu sağlayabilmeli

Viral Sistemler

İnsan hücrelerine transdüksiyon yeteneği yüksek olduğu için memeli virüsleri gen transferinde en çok tercih edilen vektörlerdir. Ancak virüs kullanımının getirdiği güvenlik endişeleri bulunmaktadır. Bu nedenle viral olmayan taşıyıcı sistemler geliştirilmeye çalışılmaktadır.

Retroviral Vektörler

RNA virüsleridir ve revers transkriptaz enzimleri ile cDNA sentezleyebilmektedirler. Sentezledikleri cDNA ile konakçı genomuna rastgele entegre olurlar ancak entegre olabilmesi için hücrenin çekirdek zarının kaybolmuş olması gerekmektedir. Sadece hücre bölünürken genoma entegre olabildikleri için yalnızca bölünen hücreleri enfekte edebilmektedirler. Bu da retroviral vektörlerin gen tedavisinde kullanımını kısıtlamaktadır.

Sadece bölünen hücrelere gen aktarabilmesi dezavantaj gibi görünmekle beraber kanser tedavisinde avantaj sağlayabilmektedir. Özellikle beyin tümörlerinde normalde bölünmeyen beyin hücrelerinin arasında aktif olarak çoğalan kanser hücrelerine gen aktarımı sağlamaktadır.

Hücreleri transformasyona uğratmaması için retrovirüsler genetik olarak değiştirilmiştir. Retrovirüslerin transkripsiyon üniteleri çıkartılmakta, yerine terapötik gen klonlanmaktadır. Virüsün çıkardığımız genlerinden dolayı paketleme sinyali artık aktif değildir bu yüzden enfekte etme yeteneğini de kaybetmiştir. Bu nedenle terapötik geni taşıyan virüsün paketlenmesi, gerekli genleri içerip diğer retroviral genleri içermeyen özel hücreler ile sağlanmaktadır.

Retroviral vektörler gen aktarım etkinliğinin yüksek olması nedeni ile birçok gen tedavisinde kullanılmıştır. Ancak insersiyonel mutasyon riski nedeniyle bilim insanları diğer vektörlere yönelmişlerdir.

Adenoviral Vektörler

İnsanlarda üst solunum yolu enfeksiyonu yapan zarfsız, çift iplikli DNA virüsleridir. Yüksek nükleer transfer etkinliği, geniş doku tropizmi, düşük patojenite, yüksek miktarda üretilebilmeleri, hem çoğalan hem de çoğalmayan hücrelere gen transferi yapabilmeleri gibi özellikleri adenoviral vektörlerin tercih edilmelerini sağlamaktadır. Geniş doku tropizmi hedeflenmeyen dokularda da ekspresyona neden olabileceği için sistemik kullanımlara uygun değildir. Lineer çift sarmal DNA’sı konakçı genomuna entegre olmayarak epizomal kalmaktadır. Bu da DNA hasarlarına sebep olmadığı için avantaj sağlarken uzun süreli eksprese olamadığı için dezavantaj sağlamaktadır. Uzun süreli ekspresyon için tekrarlanan uygulamalar gerekmekte, bu da immun cevabı şiddetlendirmektedir.

Adenoasosiye Viral Vektörler (AAV)

Zarfsız tek iplikli DNA virüsleridir. Yaygın doku tropizmleri vardır. Retina ve havayolu epitel hücrelerine tropizmi olan AAV-5 kistik fibrozis, iskelet kaslarına gen aktarımı etkin olan AAV-6 kas distrofileri, karaciğer tropizmi gösteren AAV-8 hemofili gen tedavileri için geliştirilmektedir.

Patojenik olmayan modifiye edilmemiş AAV-2 insan hücrelerinde özgün bir bölgeye entegre olarak latent enfeksiyona yol açmakta ve bu sayede güvenli bir şekilde uzun süreli transgen ekspresyonu yapabilmektedir. Vektör viral gen içermediğinden güvenlidir ancak genomu küçük olduğu için taşıyabileceği gen miktarı sınırlıdır. Kısa DNA dizileri taşıyabilmesi ve yüksek miktarda üretilememesi bu vektörün kullanımını sınırlamaktadır.

Herpes Simpleks Virüsü Vektörleri

HSV santral sinir sistemine tropizm gösteren bir virüstür. Kromozoma entegre olmamakla birlikte duyusal ganglionlarda ömür boyu süren latent enfeksiyon oluşturabilmektedir. Bu sayede uzun süreli ekspresyon sağlayabilmektedir. Parkinson hastalığı ve santral sinir sistemi tümörleri gibi durumlarda kullanıma uygundur. HSV vektörleri sistemik toksisite oluştuğunda antiherpetik ilaçlar ile durdurulma avantajına sahiptir.

Poxvirus/Vaccinia Virüs Vektörleri

Poxvirus kaynaklı Vaccinia virüsü çiçek hastalığının eradikasyonundan önce aşı suşu olarak kullanılmış bir virüstür. Yüksek klonlama kapasitesi vardır ve kromozoma entegre olmamaktadır. Çoğu memeli hücresini enfekte etse de tüm virüs genlerini barındırdığı için immün cevabı uyarabilmektedir. İmmün cevabı uyarması tümör hücrelerinin öldürülmesinde avantaj sağlayabilmektedir.

Virüs Harici Vektör Sistemleri

Virüs harici vektör sistemlerinin üretimi kolay ve ucuzdur. Ayrıca paketleme kapasiteleri büyüktür ve biyogüvenilirliği yüksektir. Yabancı DNA’yı hücre içine aktarmaları daha kolay olsa da düşük gen transfer etkinliği ve kısa süreli ekspresyon oluşturabilmeleri dezavantajdır.

Lipozomlar

Memeli hücrelerinin membran yapısı örnek alınarak yapılan lipozomlar in vivo hedef dokuya doğrudan gen transferi için kullanılmaktadır. DNA’nın lipit kılıf ile sarılması in vivo ortamda parçalanmasını önlemekte ve endositoz ile hücreye alınmasını sağlamaktadır.

DNA-lipid kompleksinin hazırlanması viral vektörlere göre daha kolaydır ve aktarılabilecek gen büyüklüğü sınırsızdır. Ancak gen aktarım etkinliği viral vektörlere göre çok azdır ve aktarılan DNA kromozoma entegre olamamaktadır. Bu da uzun süreli ekspresyon sağlanamamasına ve aktif çoğalan hücre gruplarında gen yoğunluğunun düşmesine neden olmaktadır.

Elektroporasyon

Kısa elektrik uyarıları verilerek hücre zarında küçük aralıklar oluşturularak bu aralıklardan DNA’nın hücreye girmesini amaçlamaktadır. Her dokunun farklı özellikleri olduğundan dolayı etkin transfeksiyon sağlayacak optimal elektroporasyon koşulları yoktur. Etkin bir transfeksiyon hem elektrik akımının amplitüdü ve süresine hem de DNA yoğunluğuna bağlıdır. İn vivo uygulamalarda hedef dokuya in situ elektrotlar takılarak uygulanmaktadır. Kas, beyin, deri, karaciğer ve tümör dokularına elektroporasyon ile başarılı gen aktarımları yapılmıştır.

Doğrudan Enjeksiyon veya Partikül Bombardımanı

Metal (altın) parçacıklarının üzerine kaplanan DNA özel bir tabanca ile hücreye yüksek basınç ve hız altında gönderilir. Bu şekilde başarılı aktarımlar yapılmış olsa da gen aktarım etkinliği düşüktür ve aktarılan DNA hücre genomuna kararlı bir şekilde entegre olamamaktadır. Bu dezavantajlar, çoğalmadığı için aylarca enjekte edildiği dokuda kalabilen ve DNA dayanıklılığı gerekmeyen kas dokusunda avantaja çevrilebilmektedir. Bu yöntemin ilk uygulamaları Duschenne Musküler Distrofili fare modelinde distrofin geninin aktarımı şeklinde olmuştur.

Reseptör Aracılı Endositoz

Aktarmak istediğimiz DNA; özgün hücre yüzey reseptörüne bağlanabilen, böylece endositozu indükleyerek hücre içine girmesini sağlayacak hedefleyici bir moleküle takılır. Ancak endositoz ile alınan maddeler genellikle lizozoma yönlendirildiği için DNA’nın lizozoma gitmeden hücrenin çekirdeğine ulaşabilmesini sağlayacak kaçış mekanizmalarına ihtiyaç vardır. Bu yöntemde gen transfer etkinliği yüksektir ancak gen, hücre genomuna entegre olamamaktadır.

Bakteri Aracılı Gen Transferi

Saklama ve üretiminin kolay olması, taşıyabileceği DNA miktarının büyük olması, hücreden hücreye kolayca yayılabilmesi gibi özellikleri ile hem in vivo hem de in vitro transgen aktarımında kullanışlı olacağı düşünülmektedir. Bu sistem enfeksiyon hastalıklarında, onkolojide immüno tedavide, tümör hedeflemede kullanılmaktadır.

Bu yöntemde aktarım etkinliği yüksek olsa da plazmid kararsızlığı sorun oluşturmaktadır. Yüksek kopya sayılı plazmid kullanılması da her zaman yüksek ekspresyon sağlayamamaktadır. Bu nedenle kararlı, düşük kopya sayılı plazmidler geliştirilmeye çalışılmaktadır.

Hibrid Vektör Sistemleri

Her vektör kendi içinde avantaj ve dezavantajlara sahip olduğu için vektörlerin kombine kullanımı ile dezavantajlar aşılmaya çalışılmaktadır. Çeşitli hibrid vektörler bilinmektedir. Bunlardan başlıcaları olan virozomlar lipopleks ( DNA-lipozom kompleksi) ve uygun bir virüsün kombinasyonu ile oluşturulmaktadır. Virüs-virüs kombinasyonları ise diğer bir hibrit sistemdir.

Germ Hücre Serisi Gen Tedavisi(HGGE, Human Genome Germline Editing)

Hayvanların eşey hücrelerinde yapılan genetik modifikasyonların insan eşey hücrelerine de uygulanabilmesi teorik olarak mümkündür. Tedavi edici gen hem vücut hücrelerine hem germ hücrelerine aktarılarak, hem kişinin hastalığı iyileştirilmiş olacak hem de gelecek nesillerin sağlıklı olması sağlanacaktır. Eşey hücresi gen tedavisinde gamet, zigot, embriyo üzerinde yapılacak değişiklikler gelecek nesillere aktarılabilir olması nedeni ile etik, bilimsel ve politik alanda tartışmalara yol açmaktadır. Ayrıca genomda ortaya çıkan değişikliklerin geri dönüşümsüz olması ve oluşabilecek hataların gelecek nesillere aktarılabilir olması risk taşımaktadır. Taşıdığı bu risk somatik hücre gen tedavilerinin oluşturabileceği risklerden daha tehlikeli olması nedeniyle gen tedavileri eşey hücreleri üzerinde uygulanamamaktadır. Ancak genetik hastalıkların tedavisi için hayvan modelleri üzerinde çalışmalar yapılabilmektedir.

Germ hücre serisi gen tedavisinin basamakları şöyle sıralanabilir:

  1. Embriyodan totipotent hücrelerin izolasyonu
  2. Embriyonun genetik yapısının belirlenmesi
  3. İzole edilen kök hücrelerin kültürünün yapılması
  4. Genetik materyalin kültüre edilmiş embriyonik hücrelere nakledilmesi
  5. Transfekte edilen geni alan hücrelerin seçilmesi
  6. Hedef geni genomuna entegre edebilen hücrelerin seçilmesi
  7. İşaretleyicinin kaldırılması: Transfekte edilen hücreyi seçebilmek için hedef genin yanına antibiyotik direnç geni gibi işaretleyici genler eklenir. Bu genlerin gen ifadesini değiştirme ve gelecek nesillere aktarılma ihtimalleri nedeniyle kaldırılmaları gerekir.
  8. Genomik bütünlüğün teyit edilmesi: Uzun süreli kültür sırasında genetik mutasyonların oluşma ihtimalleri vardır. Bu nedenle genomda başka mutasyonların oluşmadığı kontrol edilmelidir.
  9. İstediğimiz genomu taşıyan çekirdeklerin çıkarılarak çekirdeksiz yumurtaya transfer edilmesi
  10. Anneye reimplantasyon: İn vitro fertilizasyonda embriyo kaybı sık yaşandığı için başarı şansını arttırmak amacıyla birden fazla embriyo aynı anda reimplante edilebilmektedir.

GEN TEDAVİLERİNİN TARİHÇESİ

Gen tedavisi fikri ilk kez 1970’te Martine Cline tarafından ortaya konmuştur. 1982’de ise insanda yapılan ilk gen tedavisi bir talasemi hastası için yine Martin Cline tarafından gerçekleştirilmiştir. Ancak ilk başarılı gen tedavisi 1990’da Michael Blaese ve William French tarafından gerçekleştirilmiştir. Şiddetli kombine immün yetmezlik(SCID) hastası olan iki çocuğa ADA geni taşıyan retrovirüs vektörü ile gen tedavisi yapılmış ve tam iyileşme sağlanmıştır. İskandinavya’da 1995’te gerçekleştirilen gen transferi sonrası insan beynine in vivo olarak gen aktarımı yapılabileceği saptanmıştır. 1999’da OTC(ornitin transkarbamilaz) eksikliği olan Jesse Gelsinger’a adenovirüslerle yapılan gen tedavisinde hastanın immün sistemi yüksek doz adenovirüse karşı şiddetli inflamasyon oluşturmuş, hasta çoklu organ hasarından 4 gün sonra hayatını kaybetmiştir. Bu olay tedavi amaçlı transfer edilen virüslere bağlı ilk ölümdür ve gen tedavi yöntemlerine karşı güvenin kırılmasına neden olmuştur. FDA onaylı gen tedavisi faz denemeleri bu nedenden dolayı bir süre duraksamıştır. Ancak kısa bir süre sonra teknolojinin de gelişmesiyle gen tedavi çalışmaları yeniden önem kazanmıştır. Hatta 2003’te Çin genetik tedavi ürünü ilacın klinik kullanımını onaylayan ilk ülke olmuştur. 2009’da Avrupa’da başarılı ilk faz 3 klinik gen tedavisi gerçekleştirilmiştir. 2012’de ise EMA(Avrupa İlaç Ajansı) ilk defa bir gen tedavi ürününü Avrupa’da onaya sunmuştur.

GEN TEDAVİLERİNE ETİK YAKLAŞIM

Bilim insanları ve hekimler, “gen tedavisi“, “genetik tarama testleri“ ve “danışmanlık hizmetleri“ gibi yeni teknoloji ürünlerini kalıtsal hastalıkların önlenmesinde ya da bazı genetik sorunların çözümünde kullanmaktadırlar.

HUGO Projesi ( İnsan genom projesi ) ; insan genetik yapısının tamamını deşifre etmek ve elde edilecek bilgiyi hastalıkların tanı ve tedavisinde kullanmak amacıyla geliştirilen bir projedir. İnsanın gen haritasını çıkarmayı amaçlayan uluslararası bir girişim olan insan genom projesinin ilk başarıları sayesinde tıbbi genetik alanında bazı önemli ilerlemeler gerçekleştirilmiştir

Resmi olarak 1990 yılında başlamış olan İnsan Genom Projesi’nin önemli bir hedefi, insanda hastalık genlerinin saptanması amacıyla yararlanılabilecek daha etkili ve ucuz yaklaşımlar sağlamaktır. Bu projeden elde edilecek sonuçlara dayanarak çeşitli kalıtsal hastalıklar (Down sendromu, hemofili, talasemi, spina bifida, tay sacks … ); kanser (meme ve kolon kanseri), kalp-damar hastalıkları, şeker hastalığı, şizofreni gibi çeşitli hastalıklar; şişmanlık, boy kısalığı gibi istenmeyen durumlar “gen tedavisi“ ile düzeltilebilecektir. Bu tedavide amaç “birey ve toplumu hastalıklardan korumak“ olduğundan, genetik yapı hakkında edinilen bilgi, insanın biyo-psiko-sosyal bir varlık olduğu göz ardı edilmeden kullanılmalıdır. Bu proje ile bir taraftan kanser, diyabet, orak hücreli anemi, şizofreni gibi bazı hastalıklar doğumdan önce engellenebilir hale gelirken; diğer taraftan bazı fiziksel özellikler (boy, kilo, saç ve göz rengi), zihinsel özellikler (bellek, zekâ düzeyi) ve kişilik özelliklerine genetik müdahale mümkün olabilecektir.  Bütün bu müdahalelerin ardından etik tartışmalar bilim dünyasında kendini göstermiştir.

İnsan genleriyle oynamanın, onları değiştirmenin toplumda öjeninin yeniden işlerlik kazanmasına ve toplumun homojenleşmesine yol açacağı düşünülmektedir. Bu nedenle “gen tedavisi”nin yalnızca başka tedavi şansı olmayan hastalarda, zekâ geriliği gibi özürlere yol açan ya da ölümcül sonuçlar doğurabilen kalıtsal hastalıklarda kullanılmasının etik açıdan daha uygun bir yaklaşım olacağı söylenebilir.

İmplantasyon öncesi tanı, doğum öncesi tanıya göre embriyolar arasında seçim yapmaya daha elverişli bir teknolojidir. Başlamış bir gebeliğin sonlandırılması kolay değildir ve doğum öncesi tanı söz konusu olduğunda anne adayının önünde fazla seçenek bulunmamaktadır. İmplantasyon öncesi tanıda ise “fazla” embriyolar sebebiyle elde seçenek mevcuttur ve bütün işlem gebelik başlamadan önce yapılmaktadır. Yöntemin cinsiyet seçimi gibi amaçlarla uygulanması kabul edilmemektedir. Ancak X’ e bağlı hastalıklarda cinsiyet tayinine göre embriyo transferi yapılması aynı zamanda tıbbi olmayan sebeplerle cinsiyet seçimi yapılmasına kapı aralayabilecek bir durumdur. Sonuçta saç ve göz rengi belirlenmiş, yetenekleri seçilmiş, belirli hastalık risklerinden arındırılmış “ısmarlama bebekler” elde edilmesine kadar gidebilecek bir süreç ortaya çıkmaktadır. Ayrıca germ-gen tedavilerinin erken embriyo döneminde uygulanması ve gelecekteki kuşakları etkileyecek olması rıza almadan araştırma deneği haline gelecek bir kuşak yaratacaktır.

Bu tanı testinin savunucuları ise yaşam kalitesi kavramından yola çıkmaktadırlar. Bu görüşe göre, genetik hastalığı olan yahut taşıyıcı olan çiftlerin de sağlıklı bir çocuğa sahip olma hakları vardır. İmplantasyon öncesi tanı uygulamasının temel yararı, çiftlere genetik açıdan defektli bir bebeğin varlığını, gebelik başlamadan önce bildirmek ve böylece olası bir gebeliği sonlandırma kararından kaçınmak imkânını vermektir. Bunun dışında ileri yaştaki kadınlarda normal kromozom sayılı embriyoların seçilmesi Down sendromu gibi bazı hastalıkların önüne geçilmesi amacıyla da kullanılabilir. 

Biyoloji ve Tıbbın Uygulanması Bakımından İnsan Hakları ve İnsan Haysiyetinin Korunması Sözleşmesi: İnsan Hakları ve Biyotıp Sözleşmesi (Oviedo Avrupa Biyoetik Sözleşmesi)’nin 4. Bölümü “İnsan Genomu” başlığında; 12-14. Maddelerde konu ile ilgili yasaklamaları bildirmektedir.

  • Madde 12. (Genetik teşhise yönelik testler)

Genetik hastalıkları teşhise yönelik veya ya kişinin bir hastalığa neden olan bir geni taşıdığını belirlemeye ya da genetik bir yatkınlığı veya bir hastalığa eğilimi ortaya çıkarmaya yönelik testler, sadece sağlık amaçlarıyla veya sağlık amaçlı bilimsel araştırma için ve uygun genetik danışmada bulunmak şartıyla yapılabilir.

  • Madde 13. (İnsan genomu üzerinde müdahaleler)

İnsan genomu değiştirmeye yönelik bir müdahale, yalnızca, önleme, teşhis ve tedavi gayeleriyle ve sadece, amacının, herhangi bir altsoyun genomunda değişiklik yapılması olmaması halinde yapılabilir.

  • Madde 14. (Cinsiyet seçememe)

Cinsiyetle ilgili ciddî bir kalıtsal hastalıktan kaçınma hali hariç, doğacak çocuğun cinsiyetini seçmek amacıyla suni döllenme tekniklerinin kullanımından kaçınılacaktır.

Sonuç olarak biyotıp uygulamaları kendi ortaya çıkış nedenlerine ve yürütülüş amaçlarına ters düşmemelidir. Bu konuda tıp etiği uzmanlarının sorumluluğu büyüktür.

GEN TEDAVİLERİNE DİNLERİN YAKLAŞIMI

İslamiyet

Gen terapilerinin dinler açısından en büyük soru işaretini oluşturduğu soru genleri değiştirmenin/düzenlemenin tanrının yarattığını değiştirmek ve tanrıya karşı bir suç işlemek anlamına gelip gelmediğidir. Bu konuda örnek gösterilen en önemli ayet şudur:

“Ve Şeytan bağırdı “Onları mutlaka saptıracağım, muhakkak onları boş kuruntulara boğacağım, kesinlikle onlara emredeceğim de Allah’ın yarattığını değiştirecekler.” Kim Allah’ı bırakır da şeytanı dost edinirse elbette apaçık bir ziyana düşmüştür.”(Nisa,119)

Ancak HGGE’nin (Human Germline Genome Editing) Allah’ın yaratışını değiştirip değiştirmediğini ve nasıl değiştirdiğini derinlemesine incelemeden önce bu ayetin aslında ne anlama geldiği anlaşılmalıdır. Bu konuda farklı farklı görüşler mevcuttur. Kimileri ayette bahsi geçen değişimi estetik, dövme ve benzeri fiziksel değişimler olarak yorumlarken; kimi alimler ise fıtrat konusuna değinmektedirler. Yani genleri değiştirmenin/düzenlemenin yalnızca fiziksel anlamda değil, aynı zamanda kim olduğumuzu da değiştireceğini söylemektedirler. Buna bağlı olarak da, insanlık tarihinde yeni bir dönemin zirvesinde olsak da eski kuralların hala geçerli olduğunun altını çizmektedirler.

Dünya İslam Birliği’nin İslami Hukuk Konseyi 1998’de şöyle rehberlik etmiştir:

“ Genetik mühendisliğinin hastalığın önlenmesi ve tedavisinde kullanımında, daha fazla zarar vermeyeceklerini temin etsinler; şeytani ve kriminal veya dinen yasak olan bir şey için kullanımını ise yasaklayın. İnsanın kişiliğini değiştirmek için kullanımını yasaklayın.”

Yani genetik düzenlemenin neden olabileceği sonuçlar da konuya dini bir bakış açısı getirmede önemlidir. Örneğin öjenik programlamanın İslam’da uygulanamayacağı bellidir. Bu yüzden bu tür teknolojilerin ortaya çıkmasında neden olan tüm gelişmeler de sorunlu hale gelmektedir. Bu görüşün dayanağı İslam’ın kötülüğü önlemek için yararın güvence altına alınmasına hükmettiği hukuki prensip üzerine kurulan “günah araçlarını engelleme” kavramıdır.

Geleneksel İslam biliminde araştırma metodolojisi etik ikilemleri çözmek için beş ilke kullanmaktadır.

1- Quasd (Niyet), yani yapılan çalışmaya başlama sebebinin iyi olması gerekmektedir.

2- Yaqin (Kesinlik), çalışmanın uzun vadeli bir güvenlik sağlayıp sağlamadığıyla ilgilidir.

3- Darar (Yaralamadan kaçınmak), risk ve fayda dengesinin bilinmesi ile ilgilidir.

4- Darura (Zorunluluk), yapılan çalışmanın gerçekten zorunlu olup olmamasıyla ilgilidir.

5- Urf (Gelenek, örf), çalışmanın sosyal bağlamda kabulü ile ilgilidir.

Kalıtsal ve konjenital hastalıkları öğrenme amaçlı in vitro ortamda embriyo geliştirmek ya da organ nakline ihtiyacı olan hastalar için bir yedek parça olarak kullanılmak üzere embriyo geliştirmek gibi problemli durumlar ise İslami perspektifte daha iyi incelenmelidir. Çünkü gelişen teknolojiyle birlikte ortaya çıkan uygulamaların dini açıdan değerlendirilmelerinin yapılması oldukça önemlidir.

Hıristiyanlık

Karmaşık tıbbi meselelere yönelik Hıristiyan ahlaki kavrayışı, çoğunlukla insan olmanın, insan refahını sağlayan şeyin ve bu insani değerleri güçlendiren sosyal tutumların en iyi nasıl güçlendirilebileceğine dair inançlara bağlıdır. Terapötik amaçlı gen düzenlemelerini ‘Tanrı’nın yarattığını değiştirmek” olarak değerlendirip reddetmek yararlı değildir. Ancak tedavi ve öjeni arasında bir çizgi çizilmelidir. Örneğin cinsiyete bağlı ciddi hastalıkları ortadan kaldırmak için kullanılması iyidir. Belirli bir cinsiyetten bir çocuğu istemek için güçlü kişisel nedenler olsa da tıbbi olmayan nedenlerden dolayı kasıtlı seçim yapılması yaygınlaşırsa, sosyal dengeleri değiştirecektir. Bir çocuğun yetiştirilmesi sırasında gelişimini etkilemek ve genleri hakkında seçim yapmak arasında ahlaki bir ayrım bulunmaktadır. En manipülatif ebeveynler bile çocuklarına bir birey olarak davranırlarken, yeni doğacak çocuğun genlerini manipüle etmek, onu bir nesne olarak varsaymaktır. Bu da insan onuruyla çelişmektedir.

Gen düzenlemeleri söz konusu olduğunda en çok kullanılan ifade “Tanrı rolünü oynamak”tır ancak bu sözün doğru anlamda kullanılıp kullanılmadığında dikkat edilmelidir. Eğer ortada gerçek bir Tanrı rolü oynama durumu varsa bu kınanmalıdır. Zira İncil’deki Yaratılış bölümünde(3.5) buna örnek olabilecek ifadeler vardır. İlk insanın iyi ve kötüyü bilerek Tanrı mertebesine erişme isteğinin sonucu cennetten sürülme olmuştur. Fakat başka bir görüşe göre, en azından bir anlamda, Tanrı’yı oynamak, icat etmek, Tanrı’nın belirlediği sınırlar dahilinde de olsa iyi ve kötüyü bilmek insanoğlunun özünde olmalıdır. Yine Yaratılış’ta geçen “Tanrı, “Kendi suretimizde, kendimize benzer insan yaratalım.” dedi. “Denizdeki balıklara, gökteki kuşlara, evcil hayvanlara, sürüngenlere, yeryüzünün tümüne hakim olsun.””(1.26) ifadeleri de bir şeyleri değiştirme konusunda insanlara güç vermektedir. Tanrı rolü oynamak trajik bir başlangıca neden olabilir; ancak Tanrı rolü oynamamaktan kasıt bize verilen aklı ve nimetleri kullanmamaksa bu da aynı şekide trajik bir başlangıca neden olabilir. Bu nedenle bir denge olmalıdır.

Doktorlar hastalarla ilgilenmektedir ve bireylerin ihtiyaçları haklı olarak gündemlerinin en üstündedir. Bununla birlikte, bir kişi daha büyük resme bakmalıdır. Yani ilacın nereye gittiği, neyin makul bir şekilde karşılanabileceği ve bunları karşılamanın uzun vaadeli etkilerinin neler olabileceği hakkında sorular sormalıdır.

Yahudilik

Gen terapisi henüz büyük ölçekte başarılı olamamıştır, bu nedenle de deneysel olarak kabul görmektedir. Bu bağlamda Ortodoks Yahudilik(Ortodoks Yahudilik veya Ortodoks Musevilik, Kudüs’teki Mabed’in yıkılışından günümüze kadar gelen resmî Yahudi inanç ve geleneklerini temsil eden, hâlen mensubu en fazla olan Musevilik mezhebidir) ve DP(Dignitas Personae, bazı embriyonik etik tartışmalara ilişkin Katolik kilisesinin 2008’de yayınladığı İnanç Doktrini’nin başlığıdır) bu tür tedavilerin veya deneylerin hastanın sağlığını, saygınlığını ve özerkliğini koruyan katı kurallara tâbi olması gerektiği konusunda hemfikirdir.

GEN TEDAVİSİ ALANINDAKİ SON GELİŞMELER

Gen tedavisi klinik uygulamalarına sayı olarak baktığımızda en çok çalışmanın Amerika Birleşik Devletleri tarafından yapıldığını görmekteyiz.

Gen tedavisi konusunda yapılmakta olan bilimsel araştırmaların durumlarına bakacak olursak, bu klinik çalışmaların 3/4‘ü faz I veya faz I/II’dedir (%78.5). Diğerleri ise faz II, II/III ya da III’tedir (%21.2) . Faz II ve III çalışmaları önceki senelere göre artış göstermektedir; bu da yeni gen tedavisi ilaçlarının umut vaat ettiği ve yakın zamanda piyasaya çıkacağı şeklinde yorumlanabilmektedir. Günümüze kadar çeşitli hastalıklar için gen tedavisi uygulanmış ve bunlardan birkaçı başarıyla sonuçlanmıştır. Bu klinik uygulamaların büyük çoğunluğu ise kanser hücrelerinin üzerinde denenmektedir. Daha sonra sırasıyla tek gen hastalıkları, enfeksiyon hastalıkları ve kardiyovasküler hastalıklar gelmektedir.

Gen tedavisinin yeni başarılarından, HNSCC (baş ve boyun skuamöz hücreli karsinoma) ve LPL(lipoprotein lipaz) hastalıkları için gen tedavisi ilaçlarının piyasaya sürülmesi örnek olarak verilebilir. Bunlardan ilki, 2003 yılında HNSCC için geliştirilen P53 proteini eksprese eden rekombinant adenovirüs gen tedavisi ilacıdır. İlacın yan etkisi olarak kendi kendini sınırlayan ateş bildirilmiştir. Bu ilaç Çin’de Devlet Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanmıştır.  Sağlıklı LPL geni taşıyan rekombine adeno-assosiye virüs vektörü, 2012 yılında Avrupa onayını alan dünyadaki ikinci gen tedavisi ürünü ve batı dünyasının ilk gen tedavi ilacı olarak bilinmektedir. Bu çalışmanın fikirleri, 26 sene önce Dr. Michael Hayden tarafından hipertrigliseridemi hastalığı ve LPL geni üzerinde çalıştığı zaman ortaya atılmıştır.

Günümüzde araştırmacılar, genetik hastalıkların tedavisinde yeni gen tedavisi ilaçlarını bulmaya yönelik çok yoğun araştırmalar yapmaktadırlar. Örnek olarak 2013 yılında Leber’in konjenital amorozisi (LCA) hastalığı için kullanılan gen tedavisinde, çok büyük başarılar elde edilmiştir. Yaşamın ilk yıllarında körlükle sonuçlanan nadir retina distrofisine sebep olan LCA hastalığı, RPE65 genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu konuda ilk insan deneyleri 2007 yılında İngiltere’de Prof. Dr. Robin Ali tarafından yapılmıştır. Bu tedavide hiçbir yan etki gözlenmemiş ve 23 yaşındaki Robert Johnson’ın LCA hastalığının tamamen tedavi edildiği ve hastanın görme yeteneğini kazandığı bildirilmiştir Daha sonra 2009-2010 yıllarında Prof. Dr. Jean Bennett tarafından, Pennsylvania Üniversitesi’nde, 12 hasta üzerinde yapılan bir araştırmada 6 kişinin yeterince görme yeteneği kazandığı bildirilmiştir. LCA gen tedavisi araştırmaları şu anda faz III aşamasında olup, yakın zamanda bu ilaçların piyasaya çıkması beklenmektedir.

Bazı araştırmacılar gen parçalarını hücreye verebilmek için yeni yöntemleri denemektedirler. Uterus içinde uygulanan fetal gen tedavisi bu yöntemlerden birisidir. Uterus içinde tedaviler geliştirildiğinde, hastalığın semptomları ortaya çıkmadan tedavi mümkün olabilecektir. Fetüsün olgunlaşmamış bir immün sisteme sahip olması sebebiyle dışardan verilen vektör ve genlere karşı immün yanıtlar gelişmemektedir ve daha uzun süreli gen ifadesi sağlanabilmektedir.

BİR TEDAVİ ÖRNEĞİ: BAŞ-BOYUN KANSERLERİ

Baş boyun kanserleri konusunda geleneksel tedavi protokolleri adı altında uygulanan kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi girişimler çok başarılı sonuç vermemektir. Veya başarılı elde edilmiş olsa dahi tümörün kendini yenilemeyeceğine garanti edilememektedir. Bu sebeple baş boyun kanseriyle mücadele konusunda “gen teknolojileri” üzerinde çalışmalar yapılmaktadır. Bu çalışmaların temelinde hücre siklusunu kontrol altına almak yatmaktadır. Hücreler, G0 veya G1 olarak adlandırılan hücre siklusu fazlarında bölünmeden durmaktadır. Hücrelerin bu fazlarda beklemesi, bölünme safhasına geçmesi ya da apoptozise gitmesi vücuttaki çok önemli genler ve çeşitli sinyaller tarafından belirlenmektedir. Dolayısıyla kanser tedavisinde de bu genler hedef alınmaktadır.

By stander etkisi: İstediğimiz geni taşıyan vektör virüs ile enfekte olan tümör hücrelerinin, çevrelerinde bulunan ve virüs ile enfekte olmamış tümör hücrelerinde apoptozisi uyardıkları görülmüştür. Bu durum, hücrelerin arasında toksik maddelerin alışveriş edildiğini, ölen hücrelerden apoptozisi uyaran sinyallerin salındığını göstermektedir. Tespit edilmiş olan bystander etkisi, baş boyun kanserlerindeki gen tedavileri konusunda karşımıza önemli bir etki olarak çıkmaktadır.

Baş boyun kanserlerinin anlaşılmasında “bölge kanserleşmesi” kavramı çok önemlidir. Bu kavram ilk kez 1953’de Slaughter tarafından ortaya atılmıştır. Bölge kanserleşmesi, mukoza ile kaplı geniş yüzeylerde karsinojen ajanlara maruziyet sonucunda birbirinden bağımsız ortaya çıkan prekanseröz ve kanseröz odakların gelişimi olarak açıklanabilmektedir. Tabii bu odakların ortaya çıkması, birçok genetik değişikliğin birikmesi sonucu gerçekleşmekte olup “çok basamaklı karsinojenezis” olarak adlandırılmaktadır.  Bu kompleks süreç, kansere sebebiyet veren onkojenlerin aktivasyonu ve tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonunu içermektedir. Bu genlerdeki değişiklikler hücre siklusunu etkilenmekte ve sonucunda tümör oluşumuna sebep olmaktadır.  Bölge kanserleşmesini daha detaylı ele alacak olursak; ilk önce, kanser kök hücrelerinden bir ya da birkaçının büyüme kontrollerini kaybettikleri ve kendi klonlarını oluşturdukları görülecektir. Sayıları gittikçe artan kanser hücreleri zamanla çevrelerindeki mukoza hücrelerinin yerini almakta ve bir “bölge” haline gelmektedirler. Ayrıca oluşan klonlara yeni genetik değişikliklerin eklenmesiyle “alt klonlar” meydana gelebilmekte ve bu alt klonlar da invaziv hale geçip farklı dokuların etkilenmesine sebebiyet verebilmektedir.

Baş boyun bölgesi kanserine sahip bireylerde görülen en önemli genetik değişiklik, tümör baskılayıcı gen olan p53’ün inaktivasyonudur. ve bu etkenin prevalansı %40-70’dir. Ayrıca bu genetik değişiklik sadece p53 ile kalmamakta, başka tümör baskılayıcı genlerin de inaktivasyonuna yol açabilmektedir. Ve neticede daha hızlı büyüyüp gelişen alt klonlar meydana gelmektedir. Bir başka tümör baskılayıcı gen olan p16(INK4) genindeki değişiklerin prevalansı ise %50 düzeyindedir. Diğer taraftan etkisi daha az olmakla beraber onkojenlerin aktivasyonu da görülmektedir.

GEN TEDAVİSİ YÖNTEMLERİ

Replasman Gen Tedavisi-Hücre siklusu defektlerinin onarımı

Onkojenlerin aktivasyonun inhibisyonu

Bu tedavi yönteminde; hedef onkojenin DNA dizisiyle komplementer DNA parçaları, bir vektör yardımıyla onkojene verilmektedir. Bu DNA parçaları ve onkojen DNA’sı transkribe olduğunda; birbiriyle komplementer, “antisense” zincire sahip mRNA’lar oluşmakta ve oluşan bu mRNA’lar RNA çift sarmalı haline gelerek translasyonu engellemektedir.

Tümör baskılayıcı gen aktivasyonu

p53 geni, hücre siklusunun G1 kontrol noktasında çok önemli regülatör etkiye sahiptir. Sağlıklı bir hücrede DNA’da hasar oluştuğunda p53 geni aktive olmakta ve hücrenin çoğalmasını engellemektedir. Bu fonksiyonunun önemi, hücreye kendini tamir etmesi için zaman kazandırması ve oluşan hasarın yeni DNA’lara aktarılmasının engellenmiş olmasıdır. p53 geninin hücrelerimizde böyle kıymetli bir görevi varken, tümör hücrelerinde sebep olduğu durumlar tezat etki göstermektedir. Hücre siklusu kontrol altına alınamadığından hücreyi hızlı bir şekilde ölüme götürmektedir.

Tümör baskılayıcı genlerin aktivasyonu konusunda başarılı çalışmalar yapılmaktadır. Örneğin; baş boyun kanserlerine ait hücre kültürleri adenovirus ile enfekte edilmiş ve p53 gen ekspresyonunda 10 kata yakın artış gözlenmiştir. Dolayısıyla da tümör hücrelerinde büyüme durdurulmuştur. Büyümenin p53 gen transferiyle durmuş olmasının sebebi; başka bir çalışmada, bu genin apoptozisi tetiklemesi olarak açıklanmıştır. Yine p53 ile yapılan başka bir deneyde, p53 ile enfekte olmuş hücrelerin yanında bulunan p53 ile enfekte olmamış hücrelerde de tümör gelişiminin inhibisyona uğradığı görülmüştür. Bu olay by stander etkisinin p53 ile ilişkisini ortaya koymaktadır. Bir başka tümör oluşumuna sebep olan tümör baskılayıcı gen olan p16 ile yapılan çalışmalarda, yine adenovirus kullanılarak tümör hücrelerinde büyümenin %96’ya varan düzeyde azaldığı tespit edilmiştir.

Daha çok deneysel ortamda yapılan bu çalışmaların çeşitli klinik örnekleri de bulunmaktadır. Örneğin; ileri evrede bulunan ve tümörün tekrar nüksetmiş olduğu 33 baş boyun kanserli hastaya intratümöral yolla p53 geni taşıyan adenoviruslar enjekte edilmiştir. 18 hastadan klinik değerlendirme yapılabilmiştir. Ve bu hastaların 9’undan belirgin bir cevap alınabilmiştir.

Tümöre karşı immün cevabın güçlendirilmesi (İmmünoterapi)

Bu tedavi yöntemi, tümör hücrelerinin sitokinlerle modifiye edilmesi esasına dayanmaktadır. Bu amaçla da bir sitokin çeşidi olan IL-2(İnterlökin 2) kullanılmıştır. Aktive olmuş T lenfositler tarafından üretilen interlökinler vücudun doğal bağışıklık mekanizmalarını aktive etmekte ve immün sistemin uyarılmasına yol açmaktadır. Bu yöntem, fare modelinde tümörü geriletmeyi başarmıştır. Fakat; uygulanan metod tüm vücudu ilgilendirdiğinden, ciddi toksisiteye sebep olmuştur. Bu sebeple son uygulamalarda yalnızca intratümöral enjeksiyon tercih edilmektedir.

”İntihar” gen tedavisi

Bu gen tedavisinde öncelikle hedef gen, tümör hücresine yerleştirilmektedir. Daha sonra hastaya bir “ön ilaç” verilmektedir. Yerleştirdiğimiz genin hücrede eksprese olması sonucu oluşan protein, verdiğimiz ön ilacı toksik ürünlere çevirmekte ve hücrenin ölümüne sebep olmaktadır. Bu yöntemle ilk yapılan çalışma “Herpeks simpleks virüsü timidin kinaz (HSV-tk)” gen tedavisidir. Buradaki çalışmada, HSV-tk geni ile modifiye edilmiş tümör hücrelerine ön ilaç olarak gansiklovir verilmiştir. HSV-tk enzimi, gansikloviri başka bir moleküle dönüştürmüş ve oluşan bu molekül de hücrede bulunan başka enzimlerce toksik bir maddeye dönüşmüştür. Bu madde, DNA polimerazı DNA’ya bağlanmak suretiyle inhibe ederek, zincirin sonlanmasına ve hücrenin ölümüne sebep olmaktadır. Bu çalışma deneysel ortamda denenmiş olup, tümörde gerileme olduğu gösterilmiştir. Fakat viral dozun yüksek olduğu durumlarda HSV-tk geni uzak organlarda da saptanmıştır.

Antianjiyogenik gen tedavisi

Tümör hücreleri çok hızlı yayılım göstermelerinin yanı sıra, anjiyogenesiz ile bulundukları bölgeye kan akımını arttırarak beslenmelerini garanti altına almaktadırlar. Bu hücrelerin ürettikleri anjiyogenik faktörlere vasküler endotelyal büyüme faktörü, fibroblast büyüme faktörü, anjiyoproteinler örnek verilebilir. Bunların yanı sıra tümör hücrelerinin antiantijogenik faktörlerden olan endostatin, somatostain, antitrombin gibi maddeler de ürettikleri saptanmıştır. Bu iki grup arasındaki denge, anjiyogenezisin özelliğini belirlemektedir. Bu gen tedavisi yönteminde de tüm bu faktörler göz önüne alınarak tümörün inhibisyonu amaçlanmaktadır.

KAYNAKÇA

  1. Mcıntyre Jc, Davis Ee, Joiner , Williams Cl, Tsai Ic, Jenkins Pm, Et Al. Gene Therapy Rescues Cilia Defects And Restores Olfactory Function İn A Mammalian Ciliopathy Model. Nature Medicine. 2012 September;(18).
  2. Kastelein J, Ross C, Hayden M. From Mutation Identification To Therapy: Discovery And Origins Of The First Approved Gene Therapy İn The Western World. Human Gene Therapy. 2013 April; 24(5).
  3. Selvaraj S. Gene Transfer Therapy: A Survey Of Clinical Trials For Treatment Of. In Proceedings Of The 2nd World Congress On New Technologies; 2016; Budapest, Hungary. P. 18-19.
  4. Zivotofsky Az, Jotkowitz. A Jewish Response To The Vatican’s New Bioethical Guidelines. The American Journal Of Bioethics. 2008 30 October; 9(11).
  5. Lala I. Germ-Inating Solutions Or Gene-Rating Problems: An Islamic Perspective On Human Germline Gene Editing. Journal Of Religion And Health Volume. 2019 February;(59).
  6. Chamsi-Pasha H, Albar Ma. Islamic Medical Jurisprudence Syllabus: A Review İn Saudi. Med J Malaysia. 2017; 72(5).
  7. Habgood J. A Christian Approach To Bioethics. Human Fertility. 2009 July; 6(3).
  8. A R, Db, Öf. Gen Tedavisinin Temel İlkeleri Ve Son Gelişmeler. Ege Tıp Dergisi. 2014 Aralık; 53(4).
  9. Uzun L, Beder Lb. Baş-Boyun Kanserlerinde Gen Tedavisi Uygulamaları. 2004..
  10. Dilber Ms, Gahrton. Suicide Gene Therapy: Possible Applications İn Haematopoietic Disorders. Journal Of Internal Medicine. 2001 December; 249(4).
  11. Brenner Mk. Gene Transfer And The Treatment Of Haematological Malignancy. Journal Of Internal Medicine. 2011 December; 249(4).
  12. Kay M, Glorioso Jc, Naldini. Viral Vectors For Gene Therapy: The Art Of Turning İnfectious Agents İnto Vehicles Of Therapeutics. Nature Medicine. 2001 January;(7).
  13. Berns A. Good News For Gene Therapy. The New England Journal Of Medicine. 2004 April; 350(16).
  14. David Al, Peebles D, M. Gene Therapy For The Fetus: İs There A Future? Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2008 February; 22(1).
  15. Maguire A, High K, Auricchio , Wright Jf, Pierce Ea, Testa , Et Al. Age-Dependent Effects Of Rpe65 Gene Therapy For Leber’s Congenital Amaurosis: A Phase 1 Dose-Escalation Trial. The Lancet. 2009 November; 374(9701).
  16. Şanlıoğlu. Hemoglobinopatilerde Gen Tedavisi. Turkiye Klinikleri Medical Genetics – Special Topics. 2017; 2(1).
  17. Kuşcu L, Sezer D. Gen Tedavisi İçin Tasarlanan Ve Patent Başvurusu Yapılan Farmasötiklerin İncelenmesi Ve Değerlendirilmesi. 2016..
  18. Özcan G. Gen Tedavisi Ve Biyogüvenlik. Türk Hijyen Ve Deneysel Biyoloji Dergisi. 2007; 64(1).
  19. Büken Ö. Genetik Ve Etik Vaka Tartışmalarının Işığında Biyoteknoloji Ve Etik, Hasta Mahremiyeti Ve Hekimin Sır Saklama Sorumluluğunun Sınırlılıkları..
  20. Rustgi Ak. Cyclooxygenase-2: The Future İs Now. Nature Medicine. 1998; 4(7).
  21. Cm, Up, Grosso Fd, Noonan Dm, Ls, Aa. Progress Towards Gene Therapy For Cancer. Journal Of Experimental & Clinical Cancer Research. 2000 September; 19(3): P. 18-22.
Up Next: FARUK NAFİZ ÇAMLIBEL